王天有教授：重视EBV相关淋巴组织增殖性疾病的诊治

2026-01-17　39

近些年，EB病毒（EBV）感染引起了临床医生的高度重视，EBV感染临床表现多样，迁延不愈。其中EBV相关淋巴组织增殖性疾病（EBV-LPD）是一组具有谱系的淋巴增殖疾病，表现各异、预后差异大，早期识别与积极治疗意义重大。近日，在中国免疫及靶向治疗高峰论坛会议上，首都医科大学附属北京儿童医院王天有教授详细介绍了EBV-LPD的诊疗进展。

EBV-LPD异质性强，表现各异

EBV-LPD于1889年首次被德国医生发现，主要症状包括发热、肝脾淋巴结肿大、腹部不适及全身不适等。20世纪初，英国将这类疾病描述为腺热。实际上，EBV感染后常使淋巴细胞和上皮细胞两者受染，并诱导具复制性、潜伏的、持续的感染，从而导致多种疾病。这类疾病被称为淋巴组织增殖性疾病（LPD）。这类疾病具体高度异质性，表现各异、预后差异较大。

静止期淋巴增殖性疾病EBV抗原大概有十余种，活动期它的抗原大概有上百种。因此EBV感染造成的增殖性疾病，临床差异性较大。

EBV常使淋巴细胞和上皮细胞受染，因此B细胞常是EBV潜伏的主要场所。EBV感染后通过治疗症状得到好转，但在其他疾病等的影响下再次出现发热、肝脾淋巴结肿大等EBV感染症状正是因为EBV的潜伏性造成的。除此之外，潜伏的EBV还具有致瘤性，可能导致鼻咽癌、淋巴瘤、肠癌、肺癌等。

2008年世界卫生组织（WHO）对EBV-LPD进行了分类，主要分为B细胞淋巴增殖性疾病和T/NK细胞淋巴增殖性疾病两大类。

EBV-LPD的诊断

EBV相关淋巴增殖性疾病的诊断主要依靠4方面检测：EBV特异性血清学试验（EBV衣壳抗原和EBV核抗原等)；通过实时PCR测定血浆和外周血单个核细胞的EBV负荷；测定增殖细胞内EBV相关蛋白和基因组淋巴细胞免疫染色的亚群——细胞分选和PCR、双重染色、原位杂交；测定单克隆性TCR／Ig基因重排、染色体异常等。

EBV-LPD的预后

EBV-LPD属于预后不良的全身性疾病，单纯应用免疫抑制剂疗效十分有限，约半数患者在患病4-5年后发生死亡，主要死亡原因包括肝功能衰竭、噬血细胞综合征、机会性感染等。消化道溃疡/穿孔、心血管并发症多为晚期表现，也是造成患者死亡的重要影响因素。

有研究表明，发病年龄晚、血小板减少、T细胞型EBV-LPD预后更差。另外需要注意全身症状不明显、单一器官危重患者的识别，应尽早通过组织病理确诊、尽早进行移植治疗。

研究显示，脏器损伤是影响EBV-LPD移植预后的重要危险因素。化疗后应尽早进行外周血造血干细胞移植通过免疫重建，彻底消除EBV感染细胞。北京儿童医院一项纳入96例CAEBV感染的患儿的研究显示，采取化疗+移植方案治疗后患儿的5年生存率达69.8%。亚组分析还发现，年龄较小、病理分级低以及IL-6和IL-10水平较低的患者预后更好。

EBV-LPD的治疗现状

EBV-LPD是儿科医生和成人医生面临的一道临床难题。过去主要依靠免疫调节剂和抗病毒治疗。目前，大家已经公认没有很好的特异性的抗病毒药物，不管更昔洛韦还是阿昔洛韦，对EBV感染治疗均无效。免疫调节剂可能对机体有一定的好处，但是不能根除EBV。慢性活动性EBV（CAEBV）感染的患者，经过四到五年以后，很多患者可能转成恶性淋巴瘤，最后导致死亡。

针对这类疾病，近些年出现了新的治疗办法，即三步疗法，第一是想办法清除和控制EBV在体内增殖的速率，第二是改善器官功能的障碍。通过这两个办法以后，后续进行造血干细胞移植。近些年通过不断的摸索，造血干细胞移植治疗CAEBV存活率达到70%以上。

CAEBV存活率的改善得益于我们在患者选择上的主动出击。对CAEBV感染，一旦出现增殖二期三期，快速进入造血干细胞移植，使患者及早的阻断，这样早期时候患者脏器功能没有受到大的损害，比如肝功能、肾功能、呼吸功能都没有受到大的损害，移植效果就非常好。

目前这一经验已经比较丰富，北京儿童医院在过去十年里，大概做了六七十例慢性增殖性EBV感染，存活率已经达到了70%。这也提示我们在选择患者适应证的时候要及早介入，特别是在轻症的时候，不使它造成严重功能障碍的时候就进行移植，这样对预后治疗非常好。

EBV-LPD病例分享

随后，王天有教授通过3例实战病例向大家展示了EBV-LPD病例的诊疗过程。

【病例1】间断发热，肝脾肿大，CAEBV移植后无事件生存

患者男，3岁，间断发热1个月就诊，体温最高38.5℃。

查体：双侧颈部可及数枚黄豆大小淋巴结，伴肝、脾肿大。

血常规：×109/L，/L，Plt133×109/L，%，AST1604IU/L，ALT1300IU/L，LDH1385U/L，HBDH653U/L。

心脏彩超：左冠脉内径4.42mm,右冠脉内径1.94mm，左侧冠状动脉增宽。

诊断：川崎病、肝损害。

治疗予丙球、甲泼尼龙，未出现缓解，后转入我院。入院检查显示患者存在EBV感染，骨髓活检还发现原位杂交EBER阳性。患者诊断为：CAEBV，HLH，双侧冠脉瘤。根据CAEBV的诊断，给予L-DEP两个疗程+父亲半相合造血干细胞移植。目前虽然2年4个月，患者无事件生存，冠脉瘤恢复良好，EBV-DNA血浆持续阴性。

【病例2】皮损5年，化脓性感染实为EBV-LPD

患者男，12岁，间断发热、皮损5年，加重48天入院。

反复4次病理检查均报告炎性病变，当地医院诊断为化脓性感染。

转入我院后，仔细评估患者反复皮损等病史，考虑淋巴瘤、CAEBV可能性大，取耳后大范围丘疹再次进行病理，结果显示原位杂交EBER（++），最终诊断为EBV阳性T/NK细胞淋巴组织增殖性疾病（II级）。移植治疗后随访2年5个月仍存活。

【病例3】颅内占位，EBV感染发展为恶性淋巴瘤

患者女，2岁，确诊噬血细胞综合征4月余，间断发热14天。

患者4月前于当地医院确诊EBV相关噬血细胞综合征，予丙球+抗生素及HLH-94方案治疗后有所好转。本次发热就诊北京儿童医院，伴颈部淋巴结肿大及明显头痛。

头颅CT平扫：左颞枕顶叶可见不规则形等、低及高密度影，边界欠清，周围可见低密度水肿，左侧基底节区后部、丘脑受累。考虑患者可能为噬血细胞综合征复发、颅内肿瘤或颅内感染。再次进行颈部淋巴结活检显示，符合淋巴结EBV感染相关T细胞增殖性疾病（II-III级），因而诊断更正为EBV感染相关T细胞增殖性疾病（III级）。

颅内占位原因几何？为明确颅内病变，为患者行左侧枕部肿物切除术，病理结果显示为结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型），原位杂交：EBER（+）。最终患者的确切诊断为：非霍奇金淋巴瘤（结外NK/T细胞型）、继发性噬血细胞综合征。通过采用淋巴瘤的针对性治疗后，患者病情好转、顺利恢复。

总结

EBV感染在临床中十分常见，其引发的淋巴增殖性疾病却容易被忽视。主要是因为EBV-LPD发病缺乏特异性，并且在不同部位增殖演变有所不同，明确诊断较为困难。存在EBV-LPD可能的患者应通过病理明确诊断。对于EBV-LPD，可采取化疗、靶向药物等治疗，但异基因造血干细胞移植仍然是目前唯一能够治愈的办法。